PNAS：耶鲁发现者发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤HIV（HPV）是以外宫颈乳癌、乳癌、口咽乳癌在内的几种乳癌症的主要成因，每年全世界有近30万妇女死去于宫颈乳癌。尽管疫苗为卫生保健HPV细菌感染提供了可靠的第一道防线，但它们能够卫生保健所有HPV共通点的细菌感染，较强一定局限性，且目前也不能各种类型诱发HPV细菌感染或传布的抗生素。因此，数据分析技术人员仍在继续寻找抵御该HIV的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项一新数据分析中会，耶鲁大学乳癌症中会心的数据分析技术人员证明了一种可以正当HPV细菌感染的一新方法，他们化学合成了一种可以正当HIV细菌感染巨噬细胞自营的胺。数据分析技术人员表示，这种方法可能会之后不仅有助于疗程HPV，也有助于疗程其他HIV细菌感染 [1]。

图表举例：PNAS [1]

愈来愈进一步的数据分析得出结论，HIV复制均需要HIV核糖体和巨噬细胞核糖体错综复杂的关键化学键。这些核糖体介导了细菌感染的许多方面，以外HIV基因组到复制亚基的运送。

HPV是一种无包膜DNAHIV，则有有360个L1主要核细胞内细胞内分子和72个L2核细胞内细胞内分子。在HPV细菌感染中会，逆向囊冻转运复合物retromer与HIV核细胞内细胞内L2相结合，并将重回的HIV粒子形态学到逆行运送自营，运送到核糖体，在那里HIV可以实现自我复制。

领导该数据分析的Daniel DiMaio博士团队愈来愈进一步已推断出巨噬细胞遮蔽胺的核心发挥作用片断出奇的短。这些胺遮蔽巨噬上皮细胞仅均需6个的碱基，而与retromer细胞内相结合仅均需3个的碱基。

“我们发现自己可以化学合成一种短胺，使其足以遮蔽巨噬上皮细胞，相结合retromer并正当细菌感染。我们重一新考虑尝试一下，”DiMaio说，“幸运的是，尝试的第一种胺就起发挥作用了。”

总括，数据分析技术人员化学合成了一种则有29个残基的胺，命名为P16/16 。该胺都有HPV16核细胞内细胞内L2的retromer相结合亚基（retromer-bindingsite，RBS）和巨噬细胞遮蔽胺（cell-penetratingpeptide，CPP）（示意图A）。他们将P16/16加入到并未颇受细菌感染的HeLa巨噬细胞（人宫颈乳癌巨噬细胞）培养基中会，推断出这些胺重回了巨噬细胞内并与retromer相结合（示意图B）。接着用HPV16所谓HIV细菌感染HeLa巨噬细胞时，HIV就无法再进一步与retromer结原属离开内体，因为retromer被胺相结合，细菌感染就被截断了。

A：（顶部）较强野生型CPP片断（红色）和RBS（蓝色）的L2胺碱基。CPP或RBS突变胺中会的取而代之以蓝色显示。B：将并未细菌感染的HeLa巨噬细胞与P16/16孵育3天内后染色。红色标上Retromer所在位置，蓝色标上P16/16所在位置。重叠的信号在原属研究成果中会为深蓝色，核糖体呈蓝色。（图表举例：PNAS [1]）

实验结果还显示，P16/16能惹来细菌感染的剂量依赖性降低（示意图）。此外，该胺也能有效诱发HPV18和HPV5 所谓HIV的细菌感染。这两种HIV是可知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致乳癌型HPV，细菌感染乳头粘膜，而HPV5是一种与脸部褶和乳癌症相关的分化型HPV。

图表举例：PNAS [1]

接下来的实验推断出，这种HIV细菌感染诱发发挥作用即使在P16/16被消除后仍然存在 。“事实上我们不知道胺的活性有多长，但这种截断发挥作用可能会是不可逆转的。HIV似乎也从巨噬细胞中会变为了。巨噬细胞有某种方式可以或许细菌感染不能正常进行时，因此它可以清除HIV。”DiMaio解释道。

也就是说，如果重回的HIV不与retromer相结合，巨噬细胞就较强清除重一新占领HIV的机制，意味着在这一步短暂的诱发会不可逆的截断HIV细菌感染。

在与威斯康星大学的同事进行时的后续毒素实验中会，数据分析技术人员推断出P16/16也能诱发动物模型的HPV细菌感染。这得出结论P16/16在雌性动物模型生殖道中会不能失活，并且能够重回该许多组织中会支持HPV细菌感染的基底角朊巨噬细胞。

之后值得一提的是，无论是巨噬细胞实验还是动物模型实验，P16/16均并未显示明显的毒性。

总结来说，这项数据分析证实了retromer介导的逆行HPV重一新占领巨噬细胞的机制，并检验了巨噬细胞内HIV转运作为抗HIV靶点的可行性。

由于retromer还与其他HIV（丙型肝炎HIV、流感HIV、腺相关HIV、艾滋病HIV等）细菌感染有关，该数据分析中会化学合成的胺P16/16和其他靶向retromer的分子也可能会影响这些HIV的细菌感染。

尽管在疗程上使用胺存在同样，但考虑到一种易颇受干扰且必均需的巨噬细胞内核糖体错综复杂化学键，可能会会坚持不懈开发愈来愈多截断这种化学键的抗生素。基于此思路的方法可能会会适用于多种HIV。

相关论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117